UN PERCORSO OMEOPATICO PER L'AUTISMO

A. Micozzi (a.micozzi@omeonet.com), F. Benassi, 2002
Omeonet, Numero 4 - Marzo 2002 - http://www.omeonet.com
Documento originale in pdf: http://www.omeonet.com/pdf/num_4/on4_p09.pdf
(grazie ad Angelo Micozzi per l'autorizzazione alla pubblicazione di questo lavoro)

sommario

- riassunto
- introduzione
- materiali e metodi
- risultati
- discussione
- conclusioni
- bibliografia

Riassunto
[sommario]

In un campione di 74 soggetti autistici, omogeneo per il tempo di insorgenza della sindrome (tra i 16 e i 32 mesi di vita), è stata eseguita la tipizzazione HLA. Da questo campione è stato selezionato casualmente un gruppo di 35 soggetti, cui è stata titolata la risposta IgG e IgM al Mycoplasma pneumoniae (ndr. è il virus della polmonite).

I due gruppi sono stati messi a confronto con un campione di controllo HLA di 135 individui, scelti in maniera casuale, come per il controllo di 50 delle risposte anticorpali. Mentre non sono state riscontrate significative differenze statistiche tra i due gruppi HLA, 17/35 (48,57%) soggetti sottoposti a studio della risposta immunitaria hanno mostrato la presenza di IgM positive al M. pneumoniae. Nessuno del gruppo di controllo presentava tale positività. Un secondo risultato importante riguarda l'incidenza significativa dei loci HLA/DR7-DR11 nei soggetti IgM positivi al M. pneumoniae. Tali loci mostrano, almeno a livello del SNC, una presenta zione dell'antigene simile.

Introduzione
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La differenza di diagnosi dell'autismo è legata, essenzialmente, a due fattori: l'eterogeneità della sindrome e la mancanze di un approccio valido da un punto di vista patologico. In ambedue i casi, il modello omeopatico di malattia psorica potrebbe esser utile per un migliore e più precoce definizione del quadro patologico. L'acquisizione di tale modello prevede un impianto costituzionale predisponente, associato ad un complesso maggiore di istocompatibilità (HLA), insieme ad un ruolo innescante di alcuni agenti infettivi.

Le molecole, e quindi i geni, del sistema HLA predispongono, talvolta, per particolari malattie, soprattutto di tipo autoimmune. Tale predisposizione è valutata con la frequenza delle specificità HLA, espresse da gruppi omogenei di malati, e confrontata con la frequenza relativa in una popolazione sana di controllo ^[1]. Fin dalla metà degli anni '80 alcuni autori hanno postulato il ruolo degli agenti infettivi nell'innesco dell'autismo, mediante i quali si stabilirebbe una condizione di autoimmunità, legata proprio agli antigeni HLA. Emblematica è l'osservazione che uno di questi geni, il C4B, il quale codifica per una proteina del complemento indispensabile alla eliminazione degli agenti patogeni, è assente in una percentuale statisticamente significativa di soggetti autistici, così come nella dislessia e nella iperattività con deficit di attenzione ^[2]. Una forte associazione con la terza regione ipervariabile del DR b1 è stata, inoltre, riportata dagli stessi autori, soprattutto per gli alleli DRB1 *0701 (DR7-DR1) ^[3]. Non sono mancate critiche, anche recenti, a questi modelli di studio statistico, soprattutto quando l'analisi dei dati si allarga alle famiglie dei soggetti autistici ^[4]. Questo limite è dovuto probabilmente, al criterio di scelta del campione e agli obiettivi che si vogliono raggiungere.

Per questo motivo si è voluto circoscrivere lo studio ai soggetti che hanno mostrato una involuzione delle capacità psicomotorie (precedentemente normali) in un particolare momento del loro sviluppo, ossia tra il 16° e il 32° mese di vita. In questo modo sono automaticamente escluse le forme di autismo, associato ad anomalie psicomotorie, presenti fin dalla nascita (per motivi genetici, quali X fragile, dismetabolici o altro).

La nozione di malattia acquisita, in un modello di studio immunopatologico e omeopatico, prevede la possibilità che particolari agenti infettivi stimolino una risposta immunitaria specifica, indirizzata sia verso gli antigeni che li compongono, sia verso i normali costituenti dell'organismo ospite (molecular mimicry) ^[5].

Nel modello immunopatologico, pertanto, occorre verificare l'ipotesi di una predisposizione HLA, associata a un innesco infettivo. Questo approccio è risultato convincente in alcune malattie del sistema nervoso centrale, quali la miastenia ^[6], i modelli sperimentali della sclerosi multipla ^[7] e delle malattie demielinizzanti in generale ^[8]. Il possibile innesco infettivo dell'autismo è oggetto di studio da diversi anni. Recentemente sono stati anche proposti modelli sperimentali di malattia psichiatrica e disturbi del comportamento a tipo autistico, mediante l'induzione di infezioni da Borna virus nei ratti neonati e adulti. In questi esperimenti è stato posto l'accento sulle modalità con le quali un agente virale riesce a innescare significative alterazioni nello sviluppo psicomotorio delle strutture cerebrali, soprattutto in un particolare momento della vita post-natale, quando, in conseguenza della stimolazione infettiva, sembrano essere perdute le cellule di Purkinje e risultare alterata l'espressione genica di alcune citochine ^[9].

Materiali e metodi
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Nello studio sono stati reclutati 74 soggetti di ambedue i sessi, ai quali era stata posta diagnosi di autismo. Per ognuno è stata eseguita una tipizzazione HLA completa. Il campione è stato selezionato sulla base del tempo di insorgenza della sindrome autistica, il quale è stato compreso fra i 16 e i 32 mesi di vita, a seguito di anamnesi concordata con i genitori dei soggetti interessati. Dei 74 soggetti esaminati, l'età era compresa fra i 3 e i 32 anni, con una maggiore incidenza del sesso maschile (46), rispetto a quella femminile (28). In tutti questi casi, la storia clinica ha messo in evidenza un disturbo acquisito del comportamento, con involuzione delle capacità psicomotorie (verbalizzazione, deambulazione, risposta agli stimoli esterni), associata a ipercinesia, atti ripetitivi, alterazione del ritmo sonno-veglia e preceduta, in genere, da patologie infettive a carico delle mucose (otite, faringo-tonsillite, enterocolite correlata a intolleranze alimentari verso glutine e caseina). Il gruppo di controllo comprendeva 135 soggetti di età adulta (compresa tra i 23 e i 67 anni), reclutati in chiave retrospettiva dallo schedario dell'ambulatorio (in maniera casuale, tra 521), cui era stata eseguita tipizzazione HLA per la ricerca di eventuali predisposizioni patologiche correlate (artrite reumatoide / HLA-DR1-DR4 e spondilite anchilosante / HLA-B27). Nessuno di questi soggetti, utilizzati per il controllo, aveva riscontrato casi di autismo conclamato nelle famiglie di appartenenza, né patologie psichiatriche a tipo schizofrenico. Dei 74 soggetti autistici, compresi nel campione, 35 sono stati studiati per la titolazione anticorpale IgG e IgM dei seguenti batteri: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp (trachomatis, pneumoniae e psittaci), Shigella spp (dysenteriae, boydii, flexneri e sonnei), Yersinia enterocolitica (3 e 9) e Campylobacter jejuni. La scelta di questi agenti patogeni deriva dalla loro significativa incidenza nelle patologie correlate a carico delle mucose (intestinale e respiratoria): tali patologie sono segnalate, con notevole frequenza, nella storia clinica dei soggetti autistici, soprattutto nel periodo antecedente l'insorgenza della sindrome.

Nel gruppo di controllo, sono stati selezionati, dall'archivio dell'ambulatorio (in maniera casuale, tra 187), 50 casi precedentemente controllati per patologie intestinali (colon irritabile in 18 di questi) e broncopolmonari pregresse (tutti gli altri), che non avevano mai avuto casi di autismo o patologie psichiatriche in famiglia.

Anche i 35 soggetti autistici studiati per la titolazione anticorpale sono stati selezionati, tra i 74 esaminati per l'HLA, in maniera casuale.

Risultati
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Le frequenze maggiori dell'HLAsono risultate: 16 casi per il DR2 (DRB1 *15, DRB1 *16), 23 per il B35, 28 per il DR6 (DRB1 *13, DRB1 *14), 31 per il DR11 (DRB1 *11), 39 per il DR7 (DRB1 *0701). In 8 soggetti, i loci DR7 e DR11 erano contemporaneamente presenti. L'aplotipo B8/DR3/DQ2 (associato alla celiachia) era presente in 6 casi, sui 74 esaminati.

Nel gruppo di controllo (135 soggetti), sono state riscontrate le seguenti frequenze relative: 25 per il DR4, 20 per il B44, 33 per il DR1, 28 per il DR2, 34 per il B35, 44 per il DR6, 32 per il DR11 e 44 per il DR7. L'aplotipo B8/DR3/DQ2 era presente, nel gruppo di controllo, in 11 casi. Il locus B51, associato alla malattia di Behçet, è stato riscontrato in 10 casi del campione in esame, contro i 16 del gruppo di controllo. Il B27, associato alla pelvispondilite e alla sindrome di Reiter è stato rilevato in 5 casi di autismo e 14 del controllo. Per ciò che concerne le titolazioni anticorpali, i risultati più significativi riguardano il Mycoplasma pneumoniae, il quale è risultato positivo per IgG e IgM in 17 casi su 35 (48,57%). I dati relativi agli altri titoli mettevano in evidenza solo una positività per le IgG in maniera non significativa. Le IgG erano presenti, invece, in 33 casi su 35. Nel gruppo di controllo nessuno aveva IgM positive per Mycoplasma pneumoniae, mentre 31 su 50 risultavano positivi per le IgG.

Nessuno dei soggetti autistici esaminati aveva patologie infettive acute o subacute a carico delle vie respiratorie. È stata anche valutata la distribuzione dei casi positivi a IgM per mycoplasma, rispetto alla tipizzazione HLA. Nei 15/17 IgM+ la maggiore distribuzione riguardava i loci DR7 (9 casi) e DR11 (6 casi). Negli altri 2 casi IgM+ risultava il B35, associato al DR4. Il locus B35 era, inoltre presente in 14 casi su 17. Non sono risultate significative differenze nella frequenza delle IgG anti-mycoplasma, rispetto agli HLA. Lo stesso si può dire per le IgG associate agli altri batteri (chlamydiae, shigellae, yersiniae e Campylobacter jejuni), tra il campione di soggetti autistici e quello di controllo. In tutti questi casi non è stata mai riscontrata, comunque, la presenza di IgM.

fig. 1 - risultati HLA

fig. 2 - risultati HLA

fig. 3 - risultati anticorpi IgG

Discussione
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A una disamina dei dati, relativi alla tipizzazione HLA, non possiamo inferire differenze significative tra i due gruppi, almeno considerando i dati singoli. Questi dati, tuttavia, meritano u l t e r i o re approfondimento, in quanto l'impianto immunopatologico, sul quale si basa il nostro lavoro, ha come obiettivo primario la correzione tra la frequenza di alcuni loci HLA e la presenza di un meccanismo innescante di origine infettiva. Il 48,57% dei soggetti autistici esaminati, contro la totale assenza nel campione di controllo, mostra una significativa incidenza delle IgM nei confronti del mycoplasma pneumoniae. Da molti anni sono state descritte condizioni neuro l o g i c h e conseguenti a infezioni da Mycoplasma pneumoniae, soprattutto in relazione a una componente autoimmune ^[10]. Tra le manifestazioni cliniche riportate figurano la polineurite, la neurite ottica bilaterale e la perdita di udito ^[11], soprattutto nei bambini ^[12], non escludendo forme reversibili di parkinsonismo, che, per molti aspetti, esprimono analogie interessanti con la sindrome autistica, anche per l ' interessamento dei gangli della base ^[13]. Ciò corrobora l'ipotesi di un coinvolgimento neurologico mediato più dalla risposta immunitaria, piuttosto che dall'azione diretta del Mycoplasma pneumoniae ^[14]. In epoca più recente sono stati descritti altri disturbi post-infettivi, tra i quali l'atassia e la psicosi, i quali dipenderebbero, in molti casi, da fattori infiammatori (edema), demielinizzanti e microtrombotici ^[15], nonché dalla formazione di anticorpi anti-galactocerebroside, stimolata dal Mycoplasma pneumoniae ^[16]. Una sintesi intratecale di IgG1 e IgM, specifiche nei confronti del batterio, è stata, infine, dimostrata recentemente in pazienti con meningoencefalite acuta ^[17]. Ciò dimostra, in modo difficilmente criticabile, che la risposta immunitaria allo stimolo del mycoplasma rappresenta un meccanismo etio-patogenetico di assoluta importanza.

Per tutti questi motivi risulta evidente come il risultato prioritario del lavoro, che mette in rilievo la presenza di IgM specifiche anti-Mycoplasma pneumoniae, ottenuta nel 48,57% dei casi esaminati, assume un significato notevole per la messa a punto di un protocollo di studio improntato sul modello immunopatologico.

In parallelo, l'altro aspetto interessante concerne la frequenza con la quale tali IgM si distribuiscono nella tipizzazione HLA generale. Dei 17 casi positivi, 9 esprimono il DR7 (52,94%) e 6 il DR11 (35,29%). In un elegante lavoro, proposto alcuni anni fa, è stato dimostrato che gli anticorpi monoclonali, diretti contro le specificità alleliche DR7 e DR11, legano lo stesso antigene che compone la proteina basica della mielina, nei pazienti portatori di sclerosi multipla ^[18]. Ciò significa che, almeno nel sistema nervoso centrale, la risposta mediata dai due loci è molto simile, soprattutto se si suppone che la patologia in esame abbia una forte componente autoimmunitaria, in una triade e s p ressa da: agente patogeno (Mycoplasma pneumoniae), molecole HLAe proteina basica della mielina, correlati da mimetismo molecolare. Infine, l'incidenza dei casi positivi alle IgM del mycoplasma diventa dell'88,23%, qualora la distribuzione DR7DR11 si consideri associata nel meccanismo di risposta immunitaria, a livello del sistema nervoso centrale. Da considerare, infine, il probabile ruolo aggravante del B35, presente in 14/17 casi.

Conclusioni
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I dati sulla eventuale associazione HLA/autismo non possono considerarsi conclusivi. Uno degli aspetti deboli dello studio è la selezione casuale di un campione di controllo non corretta.

Tale selezione andrebbe estrapolata da donatori di trapianti in buona salute, ma questo non è stato possibile in ambiente ambulatoriale privato. Quanto allo studio dell'innesco infettivo, che probabilmente è strettamente correlato alla tipizzazione HLA, considerando l'esiguità del campione titolato per le IgG e IgM del Mycoplasma pneumoniae, i risultati, pur convincenti sul piano della significatività, meritano un ulteriore approfondimento e, soprattutto un allargamento della base statistica. In generale, comunque, lo studio presentato offre l'opportunità di una ricerca sull'autismo che tenga conto di un modello coerente. Tale modello immunopatologico, basandosi solo sulla predisposizione HLA, non permette di aggiungere molto a quanto si conosce sulle cause dell'autismo.

Tuttavia, legando i dati degli H L A a un possibile innesco infettivo, quale potrebbe essere il Mycoplasma pneumoniae, il quadro d'insieme risulta più chiaro, permettendo addirittura una m a g g i o re comprensione dello studio immunogenetico, come si è visto a proposito della somiglianza delle funzioni DR7/DR11, presenti nel sistema nervoso centrale. Ulteriore approfondimento merita anche l'associazione B35/IgM+.

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